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技术发明人卢煜明:产前基因诊断,当事人充分知情很重要

2018年07月17日 13:23 来源于 财新网
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卢煜明,香港中文大学教授,1997年发现孕妇的血浆内存有胎儿的DNA, 后阐释这一现象的基础参数并发展一系列的创新分析技术,开创无创性产前诊断。图片来源:香港中文大学官网。

  撰文 | 蒋海宇

  作品来源:《知识分子》(微信公号:The-Intellectual)

  近日,虎嗅网的一篇文章称,一名孕妇做了华大基因的无创产前基因检测,结果显示“低风险”,但婴儿出生后却显示患有“13号染色体长臂缺失综合症”,引发对无创产前基因检测的激烈讨论。自此,对华大基因的质疑、对无创产前基因检测技术(NIPT)的声讨,以及华大基因的反击,各种声音混杂一起。

  对此,《知识分子》邀请到香港中文大学教授、无创产前基因检测技术发明者卢煜明(Dennis Lo)教授,对无创产前检测技术当下的应用状况进行讲解,希望为目前的争论提供一些情绪之外的思考和讨论。

  卢煜明认为,我们不应该用优势和劣势来讨论无创产前检测,而是具体看到这个技术的特点。另外,孕妇在使用无创产前检测之前,应该有充分的知情权,了解其应用范围并权衡风险。

  以下为专访全文。

  《知识分子》:能简单介绍一下什么是无创产前基因检测技术(以下简称“无创”)吗? 

  卢煜明:无创产前基因检测是一种收集孕妇血液样本,并对其进行DNA分析的技术。通过对DNA的分析,我们能推断出胎儿的基因组信息。

  《知识分子》:据我们所知,你是一系列无创检测技术的发明者。技术研发出来以后,你在无创技术的商业化中扮演了怎样的角色?

  卢煜明:是的。1997年,我发现怀孕过程中,胎儿的DNA会流入母亲的血浆里。研究并了解该现象的细节(比如胎儿DNA何时开始流入血浆、DNA在血浆中的浓度是多少、胎儿出生后DNA被清除的状况)之后,我们便研发出了一系列的技术,以分析胎儿的基因组信息,及胎儿的患病情况。

  大多数技术都是在香港中文大学的实验室里开发出来的。之后我们将技术授权给了Illumina和Sequenom这样的公司,他们又把技术授权给了更多的公司。

  《知识分子》:目前无创产前基因检测技术能测出胎儿的哪些疾病?

  卢煜明:我们从最简单的开始说起。首先,无创能够检查出胎儿的性别。这很有用,因为几种遗传病都和性别相关连,比如血友病和杜兴氏肌肉萎缩症。

  我们还能检测得到胎儿的血型,比如Rh血型。 这也很有用,因为如果母亲是Rh阴性(编者注:Rh阴性血型即是我们常说的“熊猫血”),而胎儿是Rh阳性,母体就会有机会产生抗凝集素,可能导致胎儿严重贫血,甚至死亡。

  除此之外,无创还能用来检测各种遗传病。比如先天性肾上腺增生症这样的单基因遗传病。最后,我们还可以用无创检测胎儿是否患有染色体异常。

  《知识分子》:除了无创,还有哪些产前检测技术? 

  卢煜明:主要有三个。一个是超声波。超声波除了能检测胎儿的发育情况,还能通过检查胎儿颈后积聚的液体,判断是胎儿患唐氏综合征的机会(这种检查方法叫颈后透明带扫描,或者“NT检查”)。这种检测方法的问题就在于它对妇产科医生的要求很高。通常,积液超过3毫米才有担忧的必要。但是你想想,胎儿是在不断运动的,这种情况下,根据超声波图像做出准确判断并不容易。

  除了超声波,你还可以做唐筛,检测母亲血清里的荷尔蒙和蛋白质。通过了解它们的含量,我们可以了解胎儿是否患有唐氏综合征和其他染色体综合征。

  一直以来,人们通过这两种检测手段来筛查唐氏综合征,和其他一些疾病。

  值得指出的是,无论是超声波检测还是唐筛,它们都只在观察疾病的附带现象,而非DNA本身。但是唐氏综合征说到底是DNA出了问题。这两项筛查手段,就像是要通过一个人的穿着,判断他/她的性别一样。

  因此,这两项检测方式都面临相同的问题,就是假阳性率(即胎儿本没有异常,检测却显示异常)特别高。平均来说,一百个胎儿中会有五个被测出有问题。但是我们知道,每七百个胎儿中,只有一个会患有唐氏综合征。因此,有很多的女性就不必要地被推荐做羊水穿刺。

  因为羊水穿刺能够直接获取胎儿组织,所以基本上能查出所以可能的胎儿的DNA或染色体异常,并且准确率几乎达百分之百。但是,因为羊水穿刺是侵入性的,所以有风险。研究显示,羊水穿刺导致流产的概率约为0.5%或以下。

  除此之外,羊水穿刺只能在怀孕16周后实施,但孕妇可能会希望尽早得到答案。另外,有些异常如果发现得早,我们便能够对其进行干预,比如荷尔蒙失调导致的先天性腎上腺增生症。女性的胎儿得了这个病,出生以后可能会不正常地拥有一些有男性的性别特征。如果我们能在怀孕9周之前了解情况,是可以对其进行治疗的。

  《知识分子》:这种病能治疗,但我们通常是用堕胎来处理唐氏综合征胎儿,对吗?

  卢煜明:是的,不过也有研究发现,一些手段在动物模型上也许能减轻唐氏综合征胎儿的症状。这是个值得研究的方向,但愿会有结果。

  《知识分子》:但愿如此。所以产前检查主要就是这三项是吗?

  卢煜明:还有一个,叫绒毛取样术,一般在怀孕的第10周进行。我会把它和羊水穿刺放在一个类别下,即是有入侵性的产前诊断方法。

  《知识分子》:虽然这个检测能更早进行,似乎不如羊水穿刺常用?

  卢煜明:绒毛取样术是从胎盘上抽取细胞样本,不过,胎盘的细胞样本,有一个低的机会会和胎儿的细胞样本会不一样,导致假阳性。

  不过,需要指出,无创也面临这个问题。因为在从母亲的血浆里获取的胎儿DNA也是从胎盘来的,所以有极小的可能性也会与胎儿身体的DNA不符。这也是为什么我们认为无创是筛查,而非诊断的原因。因此,如果无创检测显示胎儿不正常,孕妇会被推荐做羊水穿刺。

  《知识分子》:比起假阳性,人们其实更担心胎儿有病未查出,对吧?至少在中国,一个唐氏患者会给一个家庭带来巨大的经济负担。

  卢煜明:是的,所以假阴性率也非常重要,我们需要认真考虑。造成假阴性的原因之一,是母亲血浆样本中胎儿的DNA不足。因此,按理说,最稳健的无创检测,应先检测血浆样本中胎儿DNA的浓度。一般来说,如果你想要筛查唐氏综合征,血浆中胎儿DNA的浓度至少要达4%。遗憾的是,并非每个检测机构都按照这个流程走。

  《知识分子》:总结一下无创检测的特点吧。

  卢煜明:无创的优点主要有三个。首先,它是非侵入性的,因此非常安全。其次,在怀孕的第十周就可以进行。最后,与超声波检测不同,它无需医生的人手操作和用肉眼的判断,由设备自动给出客观报告。

  要注意的事项有主要两点。第一,就染色体异常来说,无创是筛查。因此,即使无创检测结果显示胎儿异常,我们有时仍然需要羊水穿刺来确诊。不过,由于唐氏综合征较低的患病率,羊水穿刺的数量会大大减少。第二,它的准确性不如羊水穿刺,对唐氏综合征的筛查准确率大概为99.3-99.5%。

  所以,我认为,在做无创检测之前,医生需要知会孕妇足够的信息,告诉她们无创的优势和风险。有些人可能满足于99.3-99.5%的准确性,有些人就觉得这还不够。不同的人想法不一样,但他们应该在知情的情况下做出选择。

  《知识分子》:无创产前检测技术还有其他注意事项吗?

  卢煜明:有的时候,因为母亲的身体上的一些状况,血浆样本的质量会受影响。 比如说,如果母亲不幸患了癌症,那些癌细胞可能会释放出一些异常的DNA。如果母亲在之前接受过器官移植,也可能会引入异常的无创测试结果。此外,一些疾病,比如红斑狼疮,也会影响测试的结果。

  《知识分子》:如果你觉得无创检测的注意事项枚举完了,我们就谈谈下一个问题。听说无创目前不能作为其他检测手段的替代品,特别是羊水穿刺。

  卢煜明:就像我刚才说的,如果你检测染色体的无创结果是阳性的,那么就需要用羊水穿刺继续确认。需要强调的是,一些专家认为如果无创被用来检测单基因疾病,而非染色体异常,那么它就可以作为一个诊断手段,而非筛查。如果无创检测单基因疾病,这个婴儿是正常的,就无需其他测试。目前中国的无创主要是在检测染色体遗传病。我觉得单基因遗传病检测可能是下一个热点。

  《知识分子》:在内地,检测机构主要提供对三种染色体遗传病的检查:唐氏综合征、爱德华综合征、帕陶氏综合征。如果无创显示没有问题,我们还需要进行其他测试吗?

  卢煜明:在香港地区,政府计划将无创作为第二检测手段。你先做NT检查,然后做唐筛,如果显示不正常,做无创。如果无创显示正常,那就不会再跟进。如果无创不正常,那么接下来需要做羊水穿刺。在其他国家,比如荷兰,孕妇可以选择无创或传统唐筛。不同的国家会有不同的考虑。需要注意的是,你先做了无创,之后也是需要去做产前超声的(如18周至20周的胎儿形态扫描)。因此,即使无创因为一些原因,错漏了重要的疾病,超声也有机会可以弥补的。

  《知识分子》:在内地,无创是孕妇自己付钱的选择,不包括在医疗保险里。香港的情况是怎样的?

  卢煜明:自从我发明了无创之后,我们一直在游说香港特区政府,希望它免费提供这个服务。不过审批用了很多年的时间。我们在等的同时,无创进入市场,价格在2000-5000港币。最终香港政府决定,2019年开始对高风险的产妇提供免费的无创。高风险是指孕妇在超声波检测和唐筛后都显示高危险率。

  《知识分子》:你可能看到了最近的这个新闻。在中国内地一些产妇无创检测结果为“低风险”,但生出了患有多种先天缺陷和疾病的孩子。根据文章,这家公司没有检测出胎儿染色体的质量异常,因为他们只检测胎儿染色体的数量异常。

  卢煜明:他们有宣称自己在检测胎儿染色体的质量异常吗?

  《知识分子》:根据这家公司的公告,他们做的是21号染色体、18号染色体和13号染色体非整倍体异常的筛查。

  卢煜明:我认为这取决于检测机构和用户间的知情同意状况。有些公司只测这三对染色体,但如果看见了其他异常,也会告知用户,不过他们不会对这些信息负责。再一点就是,无创检测之后,接下来的孕期里,医生还会继续使用超声波检测,如18周至20周的胎儿形态扫描。如果他们看到了任何不对劲,也能积极应对的。

  《知识分子》:最后一个问题,香港的医生会建议孕妇用无创吗?

  卢煜明:医生会给孕妇选择。孕妇需要知道目前有哪些可以使用的手段,也需要被告知无创并非完美。如果孕妇决定用无创,医生还需要告诉他们,目前无创是要收费的。当然,2019年以后,高风险的孕妇就能免费使用了。

  《知识分子》是由饶毅、鲁白、谢宇三位学者创办的移动新媒体平台,致力于关注科学、人文、思想

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责任编辑:于达维 | 版面编辑:张柘
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